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聚焦免疫先鋒|一文帶你了解免疫球蛋白lgM的前生今世

發(fā)表時間：2023-10-31 訪問次數：425
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治療性抗體作為增長速度最快的藥物，已經在多種疾病領域為人類的健康做出了巨大貢獻，包括腫瘤，自身免疫疾病，感染性疾病以及慢性病等。特別是在腫瘤領域，截止2022年5月，已經有多達46款抗體獲批上市用于腫瘤的治療。

 
 

已經批準上市的抗體藥物，基本上都是IgG類型的抗體，但是隨著近年來研究的深入，越來越多其它類型的藥物開始進入臨床，如IgM，IgA，IgE等。其中研究比較多的是IgM以及IgG的六聚體，因為這些類型的抗體具有IgM的獨特特征——具有多價結合能力，因此可以促進細胞表面的受體進行交聯(lián)，具有更強的CDC活性等。

lgM抗體結構

IgM的單體大小在190kDa左右，重鏈由一個可變區(qū)(Vμ)和四個恒定區(qū)(Cμ1-4)組成，輕鏈由一個可變區(qū)和一個恒定區(qū)組成(Vκ‐Cκ/Vλ‐Cλ)，在重鏈的C端還有一條18個氨基酸短肽對于IgM的多聚化至關重要，且將該序列整合至其他類型的抗體分子也能促使其產生多聚體。在哺乳動物血清中，sIgM通常以五聚體(pentamer)或六聚體(hexamer)的形式存在，兩者的分子量分別在900kDa與1050kDa左右，其中五聚體是一個非正五邊形結構，內含一個50°左右的缺口由J鏈(J-chain)占據以保持構象穩(wěn)定。

IgM單體、五聚體、六聚體結構示意圖

 
 

lgM抗體亞型

抗體亞型，指的是在機體內產生的“Y”構型的免疫球蛋白（Ig），基于小分子多肽結構上的差異，可以進一步的進行細分。根據抗體引起的免疫應答類別，將抗體分為：同種型（isotype）、同種異型（allotype）和獨特型（idiotype）。同種型抗體的抗原決定簇存在于重鏈恒定區(qū)(ConstantregionofHeavychain,CH)和輕鏈恒定區(qū)（ConstantregionofLightchain,CL），同一物種內所有個體共同具有的Ig抗原特異性結構。

根據重鏈恒定區(qū)的不同，抗體可以分為IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，根據鉸鏈區(qū)氨基酸組成和重鏈二硫鍵的數量、位置抗體又細分為不同的亞類，比如人的IgG可以分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4；根據輕鏈恒定區(qū)的不同，抗體分為不同的亞型，比如Lambda和Kappa。

 

IgM、IgD、IgG、IgA和IgE這五類有其特異的結構與功能，使得獲得性免疫系統(tǒng)能夠對每種病原體產生特定的抗體應答，在抵御病毒入侵時八仙過海，各顯神通。作為體液免疫抵御感染的第一道防線，IgM在免疫應答早期階段發(fā)揮重要功能。

 

IgM受到外部刺激后，在人體中以多種形式存在。其中，B細胞受體（BCR）復合體中的膜結合型IgM單體，在抗原識別和B細胞激活中起著關鍵作用。分泌到血清中的IgM主要形式為五聚體，5個IgM單體通過J鏈（joiningchain）相連，J鏈不存在時，則能形成六聚體。由粘膜下漿細胞所合成和分泌的IgM五聚體，與粘膜上皮細胞表面pIgR(poly-Igreceptor,pIgR)結合，穿過粘膜上皮細胞到粘膜表面成為分泌型IgM(secretoryIgM)，分泌型IgM在黏膜防御系統(tǒng)中發(fā)揮作用。

人源IgM-Fc/J鏈/分泌組份復合體的冷凍電鏡結構

 
 

lgM抗體應用

IgM是免疫系統(tǒng)對外來病原體反應中的重要抗體。它是免疫反應過程中產生的初始抗體，也是先天免疫系統(tǒng)內天然抗體的組成部分。IgM抗體具有多種重要功能，在免疫系統(tǒng)中具有重要意義。

  • 初級免疫反應：IgM是免疫反應過程中產生的第一種抗體。它作為初級免疫反應的主要介質發(fā)揮著至關重要的作用，啟動對病原體的防御。

  • 抗原結合和中和：IgM有效地與抗原結合，促進凝集、中和反應和細胞溶解反應。它可以直接瞄準并中和病原體，防止其有害影響。

  • 補體激活：IgM對于補體激活至關重要，補體激活是一系列蛋白質的級聯(lián)，可導致病原體的破壞。它與補體成分C1相互作用并觸發(fā)經典途徑，增強針對感染的免疫反應。

  • 粘膜防御：IgM與多聚免疫球蛋白受體(pIgR)相互作用，使其能夠轉運至腸腔和母乳等粘膜表面。這種對粘膜防御的參與有助于保護這些區(qū)域免受病原體入侵。

  • 新生兒免疫力：IgM是新生兒合成的第一種免疫球蛋白。它在提供針對病原體的初步保護方面發(fā)揮著至關重要的作用，有助于新生兒的免疫防御。

  • 自身免疫性疾?。篒gM抗體與某些自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關，其中免疫系統(tǒng)錯誤地針對自身成分。了解IgM在這些疾病中的作用有助于診斷和治療。

  • 高親和力和效率：盡管IgM抗體通常對抗原具有低親和力結合位點，但每個分子有XNUMX個結合位點，可實現(xiàn)協(xié)同相互作用。這種高親和力使IgM能夠有效地處理病原體，特別是在免疫反應的早期階段。

  • 診斷標記：血液中IgM水平升高可能表明最近感染或接觸過抗原。監(jiān)測IgM水平有助于識別和診斷某些傳染病。

 
 

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總之，IgM具有多種功能并且在免疫系統(tǒng)中具有重要意義。它對于初級免疫反應、補體激活、病原體中和、粘膜防御、新生兒免疫至關重要，并且對自身免疫性疾病具有影響。其高親合力和效率以及其診斷價值使其在免疫反應中具有重要意義。