納米抗體（Nbs）在CAR-T細胞療法中的應用

用于嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療的T淋巴細胞也已配備有納米抗體（Nbs）。表達源自抗體的重組受體的工程化T細胞的過繼轉移為現(xiàn)代癌癥治療提供了巨大的機會。scFV碎片是最常用的抗原識別模塊重組受體。然而，在I期臨床試驗中，應用基于scfv的治療性T細胞常導致嚴重的免疫反應和CAR重定向T細胞在體內(nèi)的持久性差。此外，由于實體瘤缺乏癌癥特異性靶點，因此CAR-T細胞療法治療實體瘤的成功率相對較低，但CAR-T細胞療法已被證明對血液系統(tǒng)癌癥有效。由于其固有的低免疫原性，納米抗體（Nbs）是一種理想的替代重組CAR。Xie等人開發(fā)了基于納米抗體的靶向腫瘤微環(huán)境的CAR - T細胞，從而抑制了免疫功能正常小鼠實體瘤的生長。研究表明，PD-L1特異性納米抗體（Nbs）以及基質和細胞外基質特異性納米抗體（Nbs）均可將工程T細胞特異性靶向到腫瘤微環(huán)境中，從而提高不同腫瘤模型的生存率。這些有前景的結果證明了基于B細胞的CAR-T細胞通過靶向腫瘤微環(huán)境治療實體瘤的可行性和有效性。

此外，納米抗體（Nbs）還證明了其克服癌細胞抗原逃逸的潛力，這是CAR - T細胞治療失敗的主要原因。為了克服這一局限性，Munter及其同事最近發(fā)表了一項研究，在這項研究中，表達雙特異性基于納米抗體（Nbs）的CAR- T細胞能夠在體外殺死表達CD20、HER2或兩者的腫瘤細胞。結果表明，由兩種不同納米抗體（Nbs）組成的雙特異性CAR在工程T細胞的細胞膜上穩(wěn)定高水平表達。此外，與原始納米抗體（Nbs）相比，雙特異性CAR保留了相似的抗原結合親和力。然而，未發(fā)現(xiàn)這些雙特異性CAR在癌癥治療方面有相加或協(xié)同作用。這一結果表明，進一步的優(yōu)化對于實現(xiàn)雙價和雙特異性Nbs- Car T細胞療法的充分利用至關重要。

圖：靶向癌細胞的雙特異性CAR-T細胞。CAR-T細胞中傳統(tǒng)使用的抗原識別模塊ScFv被分別靶向HER2和CD20的納米抗體串聯(lián)取代。CD3ζ， CD3ζ胞內(nèi)信號域;CD28, CD28跨膜結構域;IgG1-Fc，人IgG1 CH2CH3 (Fc)間隔體。

納米抗體偶聯(lián)物已經(jīng)展示了它們在癌癥診斷和治療中的潛力，其中一些最成功的偶聯(lián)物已經(jīng)進入了臨床前或臨床試驗。然而，要實現(xiàn)這些超常規(guī)粘結劑的充分利用，還有諸如半衰期、免疫成本、生物安全等問題有待解決。