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蛋白質(zhì)翻譯后修飾的種類與生物學(xué)意義(四)

發(fā)表時間:2024-11-01 訪問次數(shù):658

蛋白質(zhì)翻譯后修飾(Post-translational modifications, PTMs)是指蛋白質(zhì)合成后在其氨基酸側(cè)鏈或末端進行的一系列化學(xué)修飾,這些修飾極大地擴展了基因編碼的信息容量,賦予蛋白質(zhì)多樣化的功能。PTMs不僅增加了蛋白質(zhì)的多樣性,而且在細(xì)胞信號傳遞、蛋白質(zhì)折疊、穩(wěn)定性和降解、細(xì)胞周期調(diào)控、基因表達調(diào)控等方面起著至關(guān)重要的作用。

泛素化

泛素化是一種常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾,它通過將一個小蛋白—泛素(Ubiquitin),連接到目標(biāo)蛋白上,從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的命運和功能。泛素化不僅僅局限于單個泛素分子的加接,還包括多泛素鏈的形成,這些不同的修飾模式在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著多樣化的生物學(xué)功能。

類型

(1)單泛素化(Monoubiquitination):單個泛素分子連接到目標(biāo)蛋白的一個賴氨酸殘基上。常與內(nèi)吞作用、DNA修復(fù)、信號傳導(dǎo)和基因表達調(diào)控等功能相關(guān)。

(2)多泛素化(Polyubiquitination):一個以上的泛素分子串聯(lián)連接形成泛素鏈,通常涉及Lys48或Lys63位點的泛素之間的相互作用。Lys48連接的多泛素鏈主要標(biāo)記蛋白質(zhì)進入蛋白酶體降解途徑;Lys63連接的多泛素鏈則更多地參與蛋白質(zhì)復(fù)合體的組裝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和內(nèi)吞作用等過程。

(3)混合泛素化(Mixed ubiquitination):泛素鏈內(nèi)部存在不同類型的泛素連接方式,這種復(fù)雜的修飾模式增加了泛素信號的多樣性。

 

從蛋白質(zhì)降解到信號轉(zhuǎn)導(dǎo),再到基因表達調(diào)控,泛素化與去泛素化幾乎貫穿于所有關(guān)鍵的生命過程之中,涉及以下幾大方面:

(1)蛋白質(zhì)降解與質(zhì)量控制:最為人所熟知的是,泛素化標(biāo)記那些需要被快速降解的蛋白質(zhì),以便通過蛋白酶體途徑清除,維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。

(2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控:泛素化在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著開關(guān)作用,通過控制蛋白質(zhì)復(fù)合體的裝配、穩(wěn)定性和活性,調(diào)節(jié)諸如NF-κB、Wnt/β-catenin等多種信號通路。

(3)基因表達調(diào)控:核內(nèi)蛋白質(zhì)的泛素化,如組蛋白H2A和H2BK,影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄活性。

(4)細(xì)胞周期與DNA修復(fù):在細(xì)胞周期檢查點中,泛素化參與調(diào)控關(guān)鍵蛋白的穩(wěn)定性和活性,確保DNA復(fù)制和分裂過程的準(zhǔn)確性;在DNA損傷響應(yīng)中,泛素化標(biāo)記受損的DNA片段,啟動修復(fù)機制。

(5)自噬作用:自噬體選擇性地吞噬并降解細(xì)胞內(nèi)的損壞蛋白質(zhì)和細(xì)胞器,這一過程也受到泛素化信號的調(diào)控。

實例:

(1)Mdm2蛋白與p53的泛素化:Mdm2是E3泛素連接酶,負(fù)責(zé)給p53蛋白加上泛素標(biāo)簽,將其送入蛋白酶體降解,從而調(diào)控p53的穩(wěn)定性和細(xì)胞周期檢查點的完整性。

(2)Notch受體的泛素化:Notch受體在信號傳導(dǎo)中經(jīng)由泛素化和蛋白酶切割釋放出胞內(nèi)段,該段隨后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中,參與基因表達的調(diào)控。

(3)HIV-1病毒的Nef蛋白與泛素化:HIV-1的Nef蛋白利用宿主的泛素化系統(tǒng)干擾免疫應(yīng)答,通過泛素化標(biāo)記MHC I分子促使其內(nèi)吞和降解,幫助病毒逃避免疫監(jiān)視。

 

去泛素化

去泛素化是泛素化過程的逆轉(zhuǎn),由一組被稱為去泛素化酶(Deubiquitinating Enzymes, DUBs)的蛋白酶催化的生化反應(yīng)。這些酶能夠從蛋白質(zhì)上移除泛素分子,從而恢復(fù)蛋白質(zhì)的原始狀態(tài)或修改其泛素鏈結(jié)構(gòu)。DUBs是一大類酶,按照其結(jié)構(gòu)特征和催化機制的不同,可以分為幾個主要類型,每個類型包含若干子類別。

(1)USP家族(Ubiquitin-Specific Proteases):是最大的DUBs家族,包含超過50個成員。USPs具有保守的“HECT-like”結(jié)構(gòu)域,其中心的Cys殘基直接參與催化反應(yīng)。USPs不僅能去除單一的泛素單元,還能剪切泛素鏈,改變其長度或類型,影響蛋白質(zhì)降解和信號傳導(dǎo)。

(2)OTU家族(Ovarian Tumor proteases):OTUs以最初發(fā)現(xiàn)于卵巢腫瘤相關(guān)蛋白酶而得名。它們的結(jié)構(gòu)域較小,催化活性依賴于一個保守的Cys-His雙金屬離子活性位點。OTUs特別擅長處理Lys48連接的泛素鏈,這對蛋白質(zhì)降解有重要意義。

示例包括OTUB1、OTUD5等。

(3)JAMM家族(Josephin/Jab1/Pad2/Mov34 metalloenzymes):JAMMs是一類含鋅指結(jié)構(gòu)域的金屬酶。它們的活性位點含有兩個His殘基和一個Asp殘基組成的Zn²?綁定序列。JAMMs在蛋白質(zhì)復(fù)合體的拆卸和重組中起作用,例如在cullin-RING E3連接酶中。

(4)MINDY家族(Motif in UB-specific proteases and in DUB-related YOD1):MINDYs是最近才鑒定出來的一類DUBs,其成員較少。結(jié)構(gòu)上類似于OTUs,但活性位點的化學(xué)環(huán)境有所不同,這影響了其底物特異性和催化效率。

(5)UCH家族(Ubiquitin C-Terminal Hydrolases):UCHs是最早發(fā)現(xiàn)的DUBs家族,它們的成員數(shù)量相對較少。UCHs主要負(fù)責(zé)單泛素的加工,即從泛素融合蛋白上切割下來游離的泛素分子。某些UCHe成員也能剪切短的泛素鏈,影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。

 

去泛素化過程在細(xì)胞生理活動中扮演著極其關(guān)鍵的角色,涉及到細(xì)胞周期調(diào)控、信號傳導(dǎo)、免疫應(yīng)答、DNA損傷修復(fù)以及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持等諸多方面。

(1)細(xì)胞周期調(diào)控:去泛素化在細(xì)胞周期進展中至關(guān)重要,特別是對Cyclin依賴激酶抑制劑p21和p27的調(diào)控。當(dāng)細(xì)胞接收到生長信號后,去泛素酶USP7會去泛素化p21和p27,阻止其過早降解,從而使細(xì)胞停留在G1期,直到環(huán)境條件適宜才進入S期。相反,在某些情況下,去泛素酶OTU1可以去泛素化Anaphase Promoting Complex/Cyclosome (APC/C),這是一種在M期后期至中期轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用的復(fù)合體,從而促進染色體分離和細(xì)胞分裂。

(2)信號傳導(dǎo):NF-κB信號通路是去泛素化調(diào)控的一個經(jīng)典案例。在沒有刺激的情況下,NF-κB與其抑制因子IκB結(jié)合,保持失活狀態(tài)。當(dāng)受到外界刺激時,IκB被泛素化并迅速降解,釋放NF-κB使其轉(zhuǎn)位入核啟動基因表達。然而,這一過程并非單向不可逆,去泛素酶A20可以在NF-κB信號級聯(lián)反應(yīng)達到峰值后發(fā)揮作用,通過去泛素化IκBα和TRAF6等關(guān)鍵分子,終止信號傳遞,防止過度激活導(dǎo)致慢性炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生。

(3)免疫應(yīng)答:免疫系統(tǒng)的正常運作高度依賴于去泛素化。Toll樣受體(TLRs)介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答中,去泛素酶USP18能夠去泛素化IRF3和IRF7,這兩個轉(zhuǎn)錄因子在抗病毒反應(yīng)中起核心作用,通過調(diào)節(jié)IFNβ的產(chǎn)生抵抗病毒入侵。而在適應(yīng)性免疫中,CD4+ T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞的過程中,去泛素酶USP25去泛素化Smurf1,進而保護RORγt免遭降解,確保Th17細(xì)胞的充分發(fā)育和功能實現(xiàn)。

(4)DNA損傷修復(fù):面對DNA雙鏈斷裂這樣的嚴(yán)重?fù)p傷,細(xì)胞必須立即啟動修復(fù)程序以避免遺傳物質(zhì)丟失。去泛素酶BRCA1 C Terminus (BRE) 能夠去泛素化BRCA1和RAD51等修復(fù)蛋白,加速其招募至損傷部位,促進同源重組修復(fù)過程。此外,去泛素酶USP28通過去泛素化PCNA,增加其穩(wěn)定性,促進錯配修復(fù)和跨損傷合成,保障基因組穩(wěn)定性。

(5)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持:蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)(proteostasis)是指細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成、折疊、運輸、修飾、聚集和降解處于動態(tài)平衡的狀態(tài)。去泛素酶參與這一過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié),比如USP14和UCHL5是蛋白酶體復(fù)合體的一部分,它們可以去泛素化待降解的蛋白質(zhì),決定其是否真正進入降解流程還是重新利用,從而優(yōu)化細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率,避免無謂的能量浪費和潛在的毒性積累。